肌萎缩侧索硬化（ amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种神经退行性疾病，其特征是大脑皮层、脑干和脊髓中的运动神经元选择性丧失。至今尚未有可及的有效药物。

超氧化物歧化酶（SOD1）突变是家族性ALS的致病基因之一，突变的SOD1通过毒性作用导致运动神经元变性，而修改突变的SOD1基因是治疗与该基因突变相关的ALS患者的最佳方法。由腺相关病毒(AAV)系统传递的规律间隔成簇短回文重复序列(CRISPR)/CRISPR-associated (Cas9)/sgRNA是中枢神经系统(CNS)基因组编辑的强大工具。

Gene Therapy上刊登的《The deletion of mutant SOD1 via CRISPR/Cas9/sgRNA prolongs survival in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model》一文中测试了AAV-SaCas9-sgRNA系统在转基因SOD1^G93A小鼠中修饰突变体SOD1的能力。SOD1-G93A模型小鼠(也称为G93A-SOD1)具有人类SOD1的G93A突变体形式的转基因表达。突变的SOD1具有毒性，会导致运动神经元变性，杂合子在人类中表现出与肌萎缩性侧索硬化症（ALS）类似的表型，可用于研究包括肌萎缩性侧索硬化症在内的神经肌肉疾病。

高剂量AAV9-SaCas9-sgRNA5进一步改善ALS动物模型的表型

为了研究AAV9-SaCas9-sgRNA5是否能进一步改善ALS动物模型的表型，给SOD1^G93A转基因小鼠注射4×10¹¹ vg 的AAV9-SaCas9-sgRNA5，其剂量比以往(1.2×10¹¹ vg)高3.3倍。中位生存期显著提高：与AAV9-SaCas9-LacZ处理的对照组小鼠相比，转基因小鼠的中位生存期显著提高54.6%(图5A)。改善肌肉强度：通过对转棒时的表现和重量的评价，判断高剂量AAV9-SaCas9-sgRNA5明显改善后肢的瘫痪和肌肉萎缩(图5 B、C)。恢复运动能力：在小鼠115天和125天时分别给予4×10¹¹ vg剂量的AAV9-SaCas9-sgRNA5，发现小鼠恢复了的步幅和运动能力(图5 D、E)。

2020年诺贝尔化学奖授予了CRISPR-cas9基因编辑技术，该技术能以前所未有的精度来编辑基因组，因此基于AAV-SaCas9-sgRNA的基因编辑对于与SOD1突变相关的ALS患者是一种可行的潜在治疗方法。